中一共和各方调停下，西安事变得以和平解决，他被迫停止“剿共”，停止内战，实行第二次国共合作。1937年“七七”事变后，形成抗日民族统一战线。蒋介石积极部署和指挥中国军队先后在上海、南京、晋北、徐州、武汉等地同日军作战，粉碎了日本帝国主义企图速战速决、灭亡中国的妄想。但由于他实行不发动人民群众的片面抗战的路线和单纯防御的战略方针，因而不能抵御装备占很大优势的日军，华北、东南和华中大片国土失陷。1938年10月武汉保卫战结束后，抗日战争转入相持阶段。汪精卫等叛国投敌。蒋介石仍表示要继续抗战，但又对共产一党一和八路军、新四军的发展壮大感到不安，乃实行溶共、防共、限共、反共的方针，先后发动三次反共高一潮，并不断制造摩一擦。1941年12月太平洋战争爆发后，被英、美等同盟国推举为中国战区最高统帅，派中国远征军到缅甸，与英美军队联合对日作战，打通了中印公路。
抗日战争胜利后，他一面依靠美国将其远在西南和西北大后方的军队运往沿海地区，同时命令日伪军在原地守备，以阻止在敌后坚持抗战的人民军队收复国土；一面同中国共产一党一主席一毛一泽东在重庆谈判，并签订《双十协定》。但随即以“接收主权”为名，大量派兵到东北，抢占战略要地。1946年 6月，他悍然撕毁《双十协定》和政治协商会议通过的各项决议，发动全面内战，妄图在三至六个月内消灭共产一党一和人民武装。在遭到人民解放军的坚决还击后，于次年被迫改为向山东和陕北两地重点进攻。在其主力屡屡被歼后，1947年 7月转入战略防御，至1948年 8月又转入重点防御。从 9月起，在辽沈、平津、淮海三大战役中，他赖以发动内战和维持统治的主力基本被消灭。1949年 1月，他被迫宣布“引退”，但仍在幕后操纵。 4月，他拒绝接受国共双方代表谈判拟定的《国内和平协定》。解放军乃渡过长一江一，向全国进军。1949年10月 1日，中华人民共和国宣告成立，蒋介石在中国大一陆的独一裁统治终结。12月，蒋介石退据台湾。此后，他以“反共复国”来维持在台湾的统治；但又反对“台湾独立”、“两个中国”，保持了一个中国的民族立场。1975年，病卒。